Trong triều xảy ra việc tranh chấp ngôi thái tử giữa Tôn Hòa và Tôn Bá. Tôn Quyền không bằng lòng với thái tử Tôn Hòa, muốn phế bỏ lập người khác (cũng không định lập Tôn Bá[9]). Lục Tốn vốn cùng phe với thái tử Hòa, vội dâng thư về triều cật lực khuyên Tôn Quyền không nên bỏ trưởng lập thứ.

Lời lẽ Lục Tốn quá mạnh mẽ khiến Tôn Quyền tức giận, nghi ngờ Lục Tốn và thái tử sớm đã ngầm cấu kết nên sai sứ đến Vũ Xương nhiều lần trách mắng ông. Thêm vào đó lúc này uy tín và danh vọng của Lục Tốn tại Giang Đông rất lớn, thậm chí vượt cả Tôn Quyền, lại xuất hiện nhiều lời dèm pha khiến ông cảm thấy bất an, nên từ chối gặp Lục Tốn. Sau khi phế bỏ Tôn Hòa, Tôn Quyền cách chức luôn mấy người cháu của Lục Tốn vì cũng có vây cánh với thái tử Hòa. Thái tử thái phó Ngô Sán vì báo tin cho Lục Tốn biết cũng bị hạ ngục. Lục Tốn buồn rầu và phẫn uất, sinh bệnh.

Tháng 2 năm 245, Lục Tốn qua đời, năm đó ông 63 tuổi. Theo sử sách Tam quốc chí, khi ông mất, gia sản gần như không có gì.[10]. Lục Tốn lấy con gái của Tôn Sách và sinh ra Lục Diên và Lục Kháng. Lục Kháng sau này trở thành 1 tướng kiệt xuất của nước Ngô. Ông về sau được ban thụy là Chiêu hầu (昭侯).

Tôn Quyền sau vô cùng hối hận, từng triệu gọi con trai của Lục Tốn là Lục Kháng, nói: "Ta lúc trước vì tin lời dèm pha nên có chỗ không phải với lệnh tôn, đây là lỗi của ta". Dứt lời không lâu thì Tôn Quyền cũng "nhắm mắt".